فرهاد کوه‌پیما که از سرچشمه علم وفضیلت آنان کسب فیض نمودم تشکر نمایم. همچنین از دکتر شهناز شکرفروش که زحمت داوری این پایان نامه را بر عهده گرفتند، کمال تشکر و قدردانی را دارم. به امید سعادت وسربلندی همه استادان گرانقدر دوران تحصلیم.
و با تشکر خالصانه خدمت همه کسانی که به نوعی مرا در به انجام رساندن این مهم یاری نموده، در پایان از دوستان عزیزم و تمام همکلاسی‌هایم نهایت تشکر و سپاس را دارم.
فهرست مطالب
عنوان صفحه
چکیده1
مقدمه2
فصل اول: کلیات
1-1-معرفی گیاه آرتیشو یا کنگر فرنگی4
1-1-1- تاریخچه5
1-1-2- گیاه شناسی5
1-1-2-1- نام های مختلف گیاه آرتیشو5
1-1-2-2- انواع واریته های موجود کنگر فرنگی7
1-1-2-3- اندام دارویی8
1-1-2-4- مواد موجود در گیاه کنگر فرنگی8
1-1-2-5- فلاونوئیدهای موجود در کنگر فرنگی9
1-1-2-5-1- خواص آنتی اکسیدانی فلاونوئیدها10
1-1-2-5-2- فلاوونوئید ها معمولا به روش های زیر عمل می کنند11
1-1-2-6-آثار فارماکولوژیکی گیاه آرتیشو یا کنگر فرنگی12
1-1-2-7- عوارض جانبی گیاه کنگر فرنگی12
1-1-2-8- دلایل استفاده از گیاه به عنوان منابع آنتی اکسیدان13
1-1-2-9- اعمال مهم آنتی اکسیدان ها13
1-1-2-10-رادیکال های آزاد14
1-1-2-10-1- استرس اکسیداتیو14
1-2- استامینوفن15
1-2-1- تاریخچه کشف استامینوفن15
1-2-2- کاربرد های استامینوفن17
1-2-3- نام آیوپاک18
1-2-4- اشکال دارویی استامینوفن18
1-2-5- مکانیسم اثر استامینوفن18

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب(به صورت کاملا تصادفی و به صورت نمونه) با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود-این مطالب صرفا برای دمو می باشد

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

1-2-7- عوارض جانبی استامینوفن19
1-3- کبد19
1-3-1- کبد و سم زدایی20
1-3-2- نقش کبد در دفع21
1-3-3- آمینو ترانسفراز ها21
1-3-3-1- چه داروهایی باعث ایجاد سطح غیرطبیعی آمینوترانسفرازها می گردند23
1-3-3-2- سایر آنزیم های کبدی چگونه هستند24
1-3-3-3- موارد سطح غیر طبیعی آنزیم های کبدی چه هستند24
1-3-4- بیماری های کبد26
1-3-4-1- نکروز کبدی ماسیو و مفرط26
1-3-4-2- بیماری کبدی القا شده توسط دارو و توکسین27
1-5- پیشینه تحقیق28
فصل دوم: روش تحقیق
2-1- مواد و و وسایل و ترکیبات شیمیائی مصرفی34
2-2- دستگاه ها، لوازم و تجهیزات غیر مصرفی37
2-3- روشها و مراحل اجرای آزمایش38
2-3-1- نحوه انتخاب و شرایط نگهداری حیوانات مورد آزمایش38
2-3-2-گروه بندی حیوانات مورد آزمایش39
2-3-3- چگونگی تهیه و تجویز عصاره هیدروالکلی گیاه آرتیشو40
2-3-4- طریقه گاواژ کردن حیوان41
2-3-5- القاء مسمومیت توسط استامینوفن در موش های صحرایی42
2-3-6- خون گیری43
2-3-7- روش تهیه ی سرم44
2-3-8- تست های آزمایشگاهی بر روی نمونه های سرم خون44
2-3-8-1- اندازه گیری آنزیم های آلانین آمینو ترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینو ترانسفراز(AST)44
2-3-9- روش های تجزیه وتحلیل و محاسبه آماری45
فصل سوم: نتایج
3-1- مقایسه نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آلانین آمینو ترانسفراز (ALT) در گروه های مورد بررسی47
3-2- مقایسه نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آسپارتات آمینو ترانسفراز (AST) در گروه های مورد بررسی55
3-3- مقایسه نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آلکالن فسفاتاز (ALP) در گروه های مورد بررسی63
فصل چهارم: بحث و نتیجه گیری
نتیجه گیری80
پیشنهادها80
منابع و مآخذ
منابع فارسی82

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

منابع انگلیسی84
ABSTRACT93
فهرست جداول
عنوان صفحه
جدول 3-1 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آلانین آمینو ترانسفراز (ALT)48
جدول 3-2 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آلانین آمینو ترانسفراز (ALT)49
جدول 3-3 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آلانین آمینو ترانسفراز ALT)…………………………………………51
جدول 3-4 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آلانین آمینو ترانسفراز (ALT)53
جدول 3-5 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آسپارتات آمینو ترانسفراز (AST)55
جدول 3-6 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آسپارتات آمینو ترانسفراز (AST)57
جدول 3-7 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آسپارتات آمینو ترانسفراز (AST)59
جدول 3-8 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آسپارتات آمینو ترانسفراز (AST)61
جدول 3-9 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آلکالن فسفاتاز (ALP)63
جدول 3-10 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آلکالن فسفاتاز (ALP)65
جدول 3-11 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آلکالن فسفاتاز (ALP)67
جدول 3-12مقایسه میانگین غلظت آنزیم آلکالن فسفاتاز (ALP)69
فهرست نمودار ها
عنوان صفحه
نمودار3-1- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آلانین آمینو ترانسفراز (ALT)48
نمودار 3-2- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آلانین آمینو ترانسفراز (ALT)50
نمودار 3-3- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آلانین آمینو ترانسفراز (ALT)52
نمودار3-4- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آلانین آمینو ترانسفراز (ALT)54
نمودار 3-5- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آسپارتات آمینو ترانسفراز (AST)56
نمودار 3-6- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آسپارتات آمینو ترانسفراز (AST)58
نمودار 3-7- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آسپارتات آمینو ترانسفراز (AST)60
نمودار 3-8- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آسپارتات آمینو ترانسفراز (AST)62
نمودار 3-9- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آلکالن فسفاتاز (ALP)64
نمودار 3-10- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آلکالن فسفاتاز (ALP)66
نمودار 3-11- نتایج مربوط به میانگین غلظت آنزیم آلکالن فسفاتاز (ALP)68
نمودار 3-12 مقایسه میانگین غلظت آنزیم آلکالن فسفاتاز (ALP)70
فهرست شکل‌ها
عنوان صفحه
شکل (1-1) گیاه آرتیشو(کنگر فرنگی)7
شکل (1-2) ساختار شیمیایی پاراستامول18
شکل (2-1)محل نگهداری حیوانات38
شکل (2-2) روش وزن کردن رت ها40
شکل (2-3) دستگاه روتاری41
شکل (2-4) روش تجویز دارو به صورت گاواژ42
شکل (2-5) نحوه خون گیری مستقیم از قلب موش های صحرایی43
شکل (2-6) سانتریفیوژ…44
بررسی اثر عصاره آرتیشو در مسمومیت کبدی حاد ناشی از استامینوفن
در موش صحرایی نر نژاد ویستار
بهوسیلهی: فاطمه شیری گرکانی
چکیده
استامینوفن یک داروی متداول ضد درد و تب است که در دوزهای بالا منجر به نکروز کبدی و کلیوی در انسان و حیوان می گردد. آرتیشو گیاهی با ترکیبات فلاونوئیدی، آلکالوئیدی و خواص آنتی اکسیدانی است. در تحقیق حاضر اثر محافظت کبدی عصاره هیدروالکلی گیاه آرتیشو در مسمومیت حاد کبدی ناشی از استامینوفن مورد بررسی قرار گرفته است.
48 سر موش صحرایی نر از نژاد ویستار به طور تصادفی در 6 گروه تقسیم شدند شامل: کنترل، گروه دریافت کننده استامینوفن(mg/kg 700)، گروه های دریافت کننده استامینوفن(mg/kg 700)+عصاره آرتیشو با دوز(600,800,1000mg/kg)، و گروه دریافت کننده آرتیشو با دوز (mg/kg 1000). دارو و عصاره به شکل دهانی تجویز گردیدند. بعد از 24 ساعت نمونه گیری انجام شد و با روش کالریمتریک میزان آنزیم های ALT وAST وALP سنجیده شد. در پایان داده ها با نرم افزار spss ویرایش 18 و تست آماری توکی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.
نتایج نشان دهنده افزایش معنی دار آنزیم های ALT،AST و ALP (p≤0.001)در گروه دریافت کننده استامینوفن می باشد. به طوری که این پارامترها در گروه های دریافت کننده عصاره کاهش یافت.
نتیجه گیری: مصرف آرتیشو می تواند اثرات سمی استامینوفن را بر آنزیم های کبدی کاهش دهد.
کلمات کلیدی: استامینوفن، آرتیشو، کبد، موش صحرایی
مقدمه
نارسایی حاد کبد در اثر عوامل متعددی از جمله هپاتیت های ویروسی، آسیب های توکسیک ناشی از سموم و داروها و همچنین ایسکمی ایجاد می شود. کبد اولین سد دفاعی بدن را در برابر آسیب ناشی از مواد بیولوژیک برون زاد تشکیل می دهد که خود ممکن است به نکروز سلول های کبدی بیانجامد. در آسیب های توکسیک کبد، استرس های اکسیداتیو نقشی اساسی را بر عهده دارند.
کبد مکان استراتژیک وصول مواد غذایی جذب شده و همچنین مولکول های جذب شده مضر، داروها و سم باکتری ها می باشد (65). به طور کلی کبد اعمال حیاتی مهمی همچون سم زدایی، سوخت و ساز کربوهیدرات ها، ترشح صفرا، سنتز فیبرینوژن و پروترومبین پلاسما، تنظیم گلوکز و چربی خون و… را به عهده دارد و مخزن موادی مثل گلوکز(به صورت گلیکوژن)، چربی، ویتامین ها و آهن می باشد.
همان طور که عنوان شد یکی از مهم ترین اعمال کبد علاوه بر سوخت و ساز مواد مختلف، سم زدایی مواد آلوده کننده محیطی و داروهای شیمیایی می باشد. در اکثر موارد در طی عمل سم زدایی، فعال سازی متابولیکی توسط آنزیم های سیتوکروم P450 میکروزوم های کبدی باعث ایجاد متابولیت های سمی و فعال می‌شود که این می تواند موجب آسیب بافت های مختلف از جمله کبد شود. تیواستامید، تتراکلریدکربن، اتانول و استامینوفن از جمله موادی هستند که بعد از ورود به بدن توسط آنزیم های سیستم سم زدایی سیتوکروم P450 متابولیزه می شود.
آمینو ترانسفراز ها معرفی برای سلامت کبد به شمار می آیند. آلانین آمینو ترانسفراز اساسا در کبد یافت
می شود ولی آسپارتات آمینو ترانسفراز علاوه بر کبد در بافت های دیگر نیز یافت می شوند. بنابراین جزء نشانگرهای کمتر اختصاصی کبد به شمار می روند (96). همچنین مقدار آلکالن فسفاتاز سرم، در بچه های در حال رشد و در دوران بارداری و به طور پاتولوژیک در ضایعات استخوانی و کبدی افزایش
می یابد.
حال با توجه به عوارض جانبی داروهای شیمیایی بر روی بعضی از بافت های بدن به خصوص کبد، مسئله بازگشت به استفاده از داروهای گیاهی و طبیعی مد نظر قرار گرفته است.
در این تحقیق از عصاره هیدروالکلی گیاه آرتیشوCynara scolymus L.)) جهت جلوگیری از ضایعات ناشی از استامینوفن استفاده شده است، در طب سنتی از این گیاه برای درمان برخی اختلالات مانند: دیابت، آترواسکلروز و اختلالات کبدی استفاده می شود. مطالعات آزمایشگاهی انجام شده روی این گیاه نشان داده است که این گیاه دارای اثرات آنتی اکسیدانی، محافظت کبدی و.. می باشد. بنابراین در این تحقیق اثرات حفاظت کبدی گیاه آرتیشو در برابر مسمومیت ناشی از استامینوفن مورد بررسی قرار می گیرد.
هدف پژوهش
هدف از پژوهش حاضر بررسی اثر محافظت کبدی گیاه آرتیشو بر میزان فعالیت آنزیم های ALT ، AST و ALP می باشد.
فصل اول
کلیات
1-1- معرفی گیاه آرتیشو یا کنگر فرنگی
1-1-1- تاریخچه
کنگر فرنگی یکی از قدیمی ترین گیاهان دارویی جهان است که در طول هزاران سال کشت می شده است این گیاه چند ساله بومی جنوب اروپا، مدیترانه و شمال آفریقا و جزایر قناری است. این گیاه اولین بار در یونان و روم باستان و در قرن هجدهم در فرانسه شناخته شده و توسط سیاحان فرانسوی و اسپانیایی به قاره امریکا نیز برده شد. پزشکان باستان از کنگر فرنگی به عنوان داروی مدر، پایین آورنده کلسترول، محرک کبدی و رفع مشکلات کبدی و گوارشی استفاده می کردند. همچنین این گیاه در اعصار گذشته به صورت پودر شده برای برطرف کردن بوی بد بدن بین مردم محبوبیت داشته است(41،50،58،82).
1-1-2- گیاه شناسی
1-1-2-1- نام های مختلف گیاه آرتیشو
لاتین: C.cardanculus Var. Sativa یا Cynara scolymus L.
آلمانی:Artischocke
فرانسه:Artichant, Artichant commun
انگلیسی: Globeartichoke,Artichoke, Common, ardichoke, Gardenartichoke
فارسی: کنگر فرنگی، اردشاهی، انگنار، انگینار
عربی: خرشوف(41،68)
گیاه Cynara scolymus L. گیاهی است چند ساله یا پایا، حساس به سرما، با طول عمر 4 سال که ارتفاع آن به 2 متر می رسد. دارای برگ های بسیار بزرگ متمایل به سفید به ابعاد 40×15 سانتی متر، بدون خار یا دارای دندانه های نوک تیز کوچک، سطح تحتانی برگ ها کرکینه پوش و حاوی رگبرگ های خیلی برجسته، برگ های زیرین دارای تقسیمات شانه ای، بخش های تخم مرغی و حاوی لوب های بزرگ دندانه دار، برگ های فوقانی ساده، تخم مرغی نیزه ای و دارای دندانه های نامنظم. این برگ ها دارای تقسیمات شانه ای عمیق بریده بریده بوده و رنگ آن متمایل به سفید است در سال دوم رویش از مرکز برگ های طوقه ی، ساقه ای محکم و شیاردار می روید که تقریبا ارتفاع آن تا 5/1 متر نیز می رسد این ساقه در بخش بالایی منشعب و دارای برگ های کوچکتر و بدون دمبرگ می باشد. پهنک این برگ ها منقسم و پر مانند و یا تقریبا کامل، سطح تحتانی کلیه برگ ها کرکینه پوش می باشد. کاپیتول کروی فشرده به ابعاد 7×11 سانتی متر، برگهای قاعده5×3 سانتی متر، کاملا فشرده و در انتها حاوی ضمایم پوشش تخم مرغی با نوک کند یا فرورفته و خارهای نوک تیز، گل های لوله ای به رنگ آبی متمایل به بنفش می باشد(14،41). جوانه های گل خوراکی گیاه به رنگ سبز مایل به نقره ای به ارتفاع 4-5 و عرض 5-6 فوت است. جوانه های گل از قسمت انتهایی ساقه اصلی و ساقه های جانبی گیاه بیرون می آیند و هر جوانه گل باز نشده شبیه به مخروط کاج می باشد. با 4-3 اینچ قطر، گرد و دارای جوانه های کمی کشیده(دراز)، براکته های سبز چرمی که هر یک گل هایی به رنگ آبی ارغوانی را در برگرفته اند.
شکل (1-1) گیاه آرتیشو (کنگر فرنگی)
قسمت تحتانی هر براکته در واقع همان قسمت گوشتی و خوراکی گیاه است. براکته ها در اطراف یک مرکز گوشتی بوجود می آیند. جوانه های اطراف غنچه گل بعد از باز شدن تبدیل به گل های ارغوانی آبی به طول 6 اینچ می شوند(9).
1-1-2-2- انواع واریته های موجود کنگر فرنگی
کنگر فرنگی دارای واریته های پرورشی یا ارقام زراعی مختلف است که غالبا جهت استفاده غذایی از ساقه و کاپیتول های آنها کشت می شوند. از جمله واریته های شناخته شده می توان به موارد زیر اشاره نمود(80).
C.scolymus var.blaue
C.scolymus var.macau
C.scolymus var.caribou
C.scolymus var.camus de bertagne
C.scolymus var.violet du midi
C.scolymus var.violet d,Hyeres
C.scolymus var.violet de chapeau
1-1-2-3- اندام دارویی
همه قسمت های گیاه کنگر فرنگی جهت مصارف دارویی مورد استفاده قرار می گیرد اما مطالعات نشان داده است که برگ های سال اول(برگ های بسیار بزرگ و به شکل طوقه ای) و به ویژه برگ های مربوط به پایه هایی که هنوز گل نداده اند جهت مصارف دارویی بهتر می باشد(14،20،41،92).
1-1-2-4- مواد موجود در گیاه کنگر فرنگی
برگ های خشک کنگر فرنگی دارای حدود 9 تا 11 درصد آب و 12 تا 15 درصد مواد معدنی بوده و غنی از نمک های پتاسیم و منیزیم می باشد. بسیاری از ترکیبات فنولی، فلاونوییدی(1/0 تا 1 درصد) و اسیدی در کنگر فرنگی یافت شده است(50).
اسید کافئیک و استرهای اسیدکینیک-اسید کافئیک ترکیبات عمده گیاه محسوب می شوند، که از آن جمله می توان به پسودوکلروژنیک اسید، 1-کافئیل کینیک اسید، کلروژنیک اسید، 3-کافئیل کینیک اسید، 5-کافئیل کینیک اسید، 1و5 دی کافئیل کینیک اسید، 1و3-دی کافئیل کینیک اسید یا سینارین موجود در گیاه، ایزوکلروژنیک اسید که شامل 3و4 دی کافئیل کینیک اسید، 3و5-دی کافئیلکینیک اسید و بالاخره 4و5- دیکافئیل کینیک اسید می باشد، اشاره نمود(20،92). از میان ترکیبات یاد شده اسید کلروژنیک و 1و3 دی کافئیل کینیک اسید ترکیبات عمده محسوب می شوند و سایر ترکیبات بر اثر ایزومریزاسیون حین استخراج تولید می گردند. ترکیبات یاد شده نسبت به اکسیدازها و حرارت حساس بوده و به سهولت توسط این دو عامل تجزیه و از بین می روند. به دلیل غنی بودن گیاه از اکسیداز ها مهار عمل این آنزیم ها بسیار دشوار می باشد و در نتیجه چنانچه خشک کردن گیاه کنترل شده نباشد سبب از بین رفتن بخش عمده مواد خواهد شد.
اسید الکل ها بنا به نظر برخی از محققین بخش عمده ای از اثرات فارماکولوژیک این گیاه را سبب

می گردند. نظیر: اسید سیتریک، اسید مالیک و اسید گلیکولیک، اسید لاکتیک، اسید سوکسینیک و اسید گلیسریک اشاره نمود(20،92).
1-1-2-5- فلاونوئیدهای موجود در کنگر فرنگی
مشتقات لوتئولین، لوتئولین-7-o –گلوکوزید یا سیناروزید، لوتئولین-7-o – روتینوزید یا اسکولیموزید، لوتئیلین 4-o- گلوکوزیل7- o – روتینوزید یا سیناروتری زید فلاونوئیدهای عمده کنگر فرنگی می باشند اما در کنار این مواد، فلاونوییدهای دیگری نظیر آپی ژین، کرستین، هسپره تین، نارینجین و گلیکوزیدهای آنها در گیاه مشاهده می شوند(10،11،68،80). لاکتون های سزکویی ترپن (ماده تلخ) که بیشترین مقدار آنها در برگ های جوان مشاهده می شود دسته دیگری از ترکیبات شیمیایی کنگر فرنگی را تشکیل
می دهند. سیناروپیکرینIII (عمده ترین لاکتون)، گروشیمین، دهیدروسیناروپیکرین و سیناراتری ال به این گروه از ترکیبات شیمیایی تعلق دارند(79،92).
1-1-2-5-1- خواص آنتی اکسیدانی فلاونوئیدها
فلاونوئیدها خانوادهای از آنتیاکسیدان هایی هستند که در میوه ها و سبزیجات و نیز نوشیدنیهایی مانند چای یافت میشوند، فواید فیزیولوژیکی فلاونوئیدها به مقدار زیادی متوجه خواص آنتی اکسیدانی آن ها است، فلاونوئیدها ممکن است سلول ها را از خطرهای گوناگونی محافظت کنند (10،17). همراهی طولانی فلاونوئیدهای گیاهی با گونههای مختلف حیوانات و سایر موجودات زنده طی تکامل، ممکن است عامل طیف وسیعی از فعالیتهای بیوشیمیایی و داروشناسی این ترکیبات شیمیایی در پستانداران و سایر سیستمهای زیستی باشد.
بیش از 40000 فلاونوئید منحصر به فرد از نظر ساختاری در منابع گیاهی شناسایی شدند (17). فلاونوئیدها نیز دارای قوی ترین قدرت آنتی اکسیدانی در بین ترکیبات فنلی می باشند که این خاصیت نیز تحت تاثیر نوع هیدروکسیلاسیون (قرار گرفتن عوامل هیدروکسیل در موقعیت های ارتو، پارا، متا ) می باشد، همچنین قرار گرفتن ترکیبات قندی بر روی ساختار فلاونوئید ها می تواند باعث افزایش قدرت آنتی اکسیدانی آن ها شود (51).
فلاونوئیدها، ترکیباتی با وزن مولکولی کماند که در تمام گیاهان آوندی یافت میشوند، فنیل بنزو-پیرونها (فنیل کرومون ها) با ردهبندی ساختاری بر اساس هستههای سه حلقهای عادی هستند. بر اساس استخلافشان به فلاوا نولها، آنتوسیانیدینها، فلاون ها، فلاوانونها و چالکونها تقسیم بندی می شوند. مدت هاست که فلاونوئیدها به دلیل دارا بودن فعالیت های ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، ضدحساسیت، محافظتکنندگی کبد، ضد لخته، ضد ویروس و ضد سرطانی شناخته شده است (17،12).
فلاونوئیدها در قلمرو گیاه بسیار عمومی و گسترده هستند. آنها نقش رنگدانه های گیاهی را دارند، مسئول رنگ گل ها و میوه ها می باشند. لغت فلاونوئید از لغت لاتین flavus به معنای زرد مشتق شده است و بسیاری از فلاونوئیدها دارای رنگ زرد هستند (19).
فلاونوئید ها از یک حلقه بنزنی متصل به ساختمان بنزو گاما پیرون تشکیل می شود. آنها از 3 واحد استات و یک واحد فنیل پروپان ساخته شده اند (19).
تقریباً 500 فلاونوئید به صورت آگلیکون آزاد و بقیه به صورت o یا c گلیکوزید وجود دارند. گلیکوزیدهای فلاونوئیدی معمولاً محلول در آب هستند.3گروه اصلی از آن ها بر طریق اکسیژناسیون در محل کربن 3 طبقه بندی شده اند، عبارتند از: فلاون ها، فلاونول ها و فلاونون ها (19).
1-1-2-5-2- فلاوونوئید ها معمولا به روش های زیر عمل می کنند
1-فعال کردن آنزیم های آنتی اکسیدان
2-بازدارندگی اکسیداز
3-کاهش رادیکال های α-توکوفرول
4-پاکسازی مستقیم رادیکال های آزاد اکسیژن
5-کاهش استرس های اکسیداتیو ایجاد شده توسط نیتریک اکسیداز
6-افزایش ظرفیت ضد اکسیدانی، ضد اکسیدان های با وزن مولکولی کم (27).
1-1-2-6-آثار فارماکولوژیکی گیاه آرتیشو یا کنگر فرنگی
این گیاه یکی از قدیمی ترین گیاهان دارویی بوده که مصریان باستان برای آن ارزش بسیاری قایل بودند و برای کمک به هضم غذا از آن استفاده می شده است و حتی در اروپای قرن شانزدهم شاه و شاهزادگان از آن به عنوان غذا استفاده می کردند(37). برگ های این گیاه در طب سنتی اروپا از زمان رومیان به عنوان دیورتیک استفاده می شده و از دیگر مصارف آن در ناراحتی های کبدی و حمایت کبدی بوده است. اروپائیان این گیاه را به عنوان افزاینده صفرا، محافظت کننده کبدی، کاهنده کلسترول و ادرار آور
می شناختند(64).
1-1-2-7- عوارض جانبی گیاه کنگر فرنگی
درماتیت تماسی از عوارض مهم کنگرفرنگی به حساب می آید. سیناروپیکرین و سایر لاکتون های سزکیی ترپنی، آلرژن های قدرتمند کنگر فرنگی می باشند و عصاره خالص سازی شده و فراورده های خاص این گیاه که حاوی مقادیر بیشتری از لاکتونهای مزبور هستند، پر عارضه تر از عصاره تام آن
می باشند(7،11،43).
1-1-2-8- دلایل استفاده از گیاه به عنوان منابع آنتی اکسیدان
گیاهان در معرض میزان زیادی از اکسیژن قرار دارند و بنابراین سرشار از سیستم های آنتی اکسیدان هستند. همچنین گیاهان محدوده وسیعی از ضد اکسیدان ها را برای انسان ها فراهم می کنند. همچنین رژیم های غنی از گیاهان همراه با کاهش خطر بیماری های وابسته به سن مانند انواع سرطان ها، دیابت، آترواسکلروز و فراموشی می باشد و در صورتی که مردم کشورهای پیشرفته میوه و سبزی بخورند سلامتی بیشتری خواهند داشت (56).
1-1-2-9- اعمال مهم آنتی اکسیدان ها
1) باند شدن با کاتالیزورهای فلزی
2) تجزیه کردن پراکسیدها
3) کاهش غلظت اکسیژن موضعی
4) جلوگیری از آغاز واکنش های زنجیره ای
5) شکستن زنجیره واکنش با هدف جلوگیری از جداشدن هیدروژن توسط رادیکال های فعال(19،52).
1-1-2-10-رادیکال های آزاد
1-1-2-10-1- استرس اکسیداتیو
رادیکال های آزاد و سایر (Ros1) برای زندگی لازم هستند. چرا که در پیام رسانی سلولی شرکت می کنند و عمل فاگوسیتوزی آن ها جهت از بین بردن باکتری ها لازم است. به علاوه با توجه به عملکردهای لازم و کنترل شده، Ros در تمام موجودات هوازی نیز به عنوان پیامد تنفس میتوکندریایی که اکسیژن را در فرآیند تولید ATP از طریق همراه کردن انتقال الکترون و فسفریله کردن اکسیداتیو مصرف می‌کند، تولید می‌شود(17).
محصولات غیر ضروری ROS، یعنی اکسیداتیو می تواند به وسیله فاکتور های برون زاد نظیر داروها و سم‌های محیطی القا شود (11).
استرس اکسیداتیو به طور بلقوه برای سلول ها مضر بوده وROS در علت شناسی و پیشرفت بسیاری از فرآیند های بیماری مانند سرطان درگیر هستند. هرچند مکانیسم های اکسیداتیو که ROS را جمع آوری
می کنند، به وسیله سیستم های آنزیمی اکسیداتیو با وزن مولکولی کم، اندام را از آثار مخرب استرس اکسیداتیو محافظت می کند. در شرایط طبیعی این سیستم های دفاعی آنتی اکسیدانی قادر هستند کهROS را سمیّت زدایی کنند و ماکرومولکول های سلولی و اندامک ها را از تخریب محافظت کنند. اگرچه تحت شرایط اکسیداتیوی بیش از حد، آنتی اکسیدان های سلولی کاهش می یابند وROS می تواند ترکیبات سلولی را تخریب و با فعالیت های بحرانی سلولی تداخل ایجاد کند (2،17).
زمانی که تعادل حیاتی بین نسل رادیکال آزاد و دفاع آنتی اکسیدانی نامطلوب شود. میتواند منجر به آسیب اکسیداتیو شود، این آسیب اکسیداتیو می تواند توسط سیستم های دفاعی endogenous مانند: کاتالاز، سوپراکسیددسموتاز، سیستم گلوتاتیون پراکسیداز، امّا این سیستم ها کاملاً کار آمد نیستند (17،45).
اگرچه پاتوژنز فیبروزیس کبدی کاملاً مشخص نشده است اما بدون شک نمونه های واکنشگر اکسیژن نقش مهمی در تغیرات پاتولوژی کبد دارند (45).
1-2- استامینوفن
1-2-1- تاریخچه کشف استامینوفن
در قرون وسطی ترکیبات موجود در پوست درخت بید سفید (گروهی از مواد شیمیایی به نام سالیسینات، که بعدها به تکامل و ظهور آسپرین منجر شدند) و همچنین ترکیبات موجود در پوست درخت اوکالیپتوس بعنوان مواد کاهنده حرارت شناخته می‌شدند(49). پوست درخت اوکالیپتوس در ساخت گنه‌گنه برای درمان مالاریا به کار رفت که خود گنه‌گنه خاصیت کاهش سطح حرارت بدن را داراست. تلاش‌ها برای پالایش و جداسازی اسید سالیسیلیک و سالیسیلین تا اواخر قرن نوزدهم میلادی ادامه داشت تا اینکه فیلکس هوفمان(57) شیمیدان شرکت آلمانی بایر، این تلاش‌ها را به سرانجام رساند. چهل سال پیش از هوفمان، فریدریک گیرهارد دانشمند و شیمیدان فرانسوی این کار را کرده بود ولی به‌دلیل اینکه گمان می‌برد جداسازی این مواد از یکدیگر امکان‌پذیر نمی‌باشد از ادامه کار منصرف شد. هنگامی که در دهه هشتاد قرن نوزدهم درختان اوکالیپتوس کم‌یاب شدند جستجو برای یافتن جایگزین آغاز شد. در سال ۱۸۸۶ پروفسور أدولف کوسمال در دانشگاه استراسبورگ در حال مطالعه بر روی تاثیرات ماده ضدانگل نفتالین بود، هنگامی که نفتالین موجود در آزمایشگاه تمام شد دو تن از همکاران جوانش به نام‌های أرنولد کان و پل هپ برای تهیه نفتالین به داروخانه رفتند لیکن داروساز به اشتباه اسیتانیلید را به جای نفتالین به آنها فروخت. آنان پس از مطالعه، از اثرات کاهنده حرارت اسیتانیلید شگفت‌زده شدند و به لطف اشتباه داروساز، خواص کاهنده حرارت استانیلید کشف گردید. اما خواص ضددرد اسیتانیلید، سال‌های زیادی پس از این ماجرا کشف شد. اسیتانیلید در واقع پدر پاراستامول و فیناسیتین است. دکتر هپ برادری داشت که در شرکت کوچکی که تولیدکننده اسیتانیلید بود، فعالیت می‌کرد. او به دکتر هپ پیشنهاد داد این یافته جدید را برای رقابت با سایر کاهنده‌های حرارت موجود، مانند اسید سالیسیلیک، روانه بازار کند. پس از آن اسیتانیلید با نام تجاری آنتیفیبرین وارد بازار شد. در پایان سال ۱۸۸۰ پارانیتروفینول با قیمتی ارزان‌تر از اسیتانیلید وارد بازار شد(57). کارل دویسبورگ مسئول تحقیقات در شرکت بایرن که به نام شرکت فردریک بایر و شرکاء معروف بود، از کارکنان بخش پارانیتروفینول خواست تا کاربرد مفیدی برای این محصول بیابند(57). اسکار هینزبرگ به تبدیل این ماده به اسیتوفینیتیدین می‌اندیشید. ایده اولیه ساخت این ماده جدید تنها براساس اهدافی تجاری بود لیکن بخت با آنها یار بود و آزمایش‌ها نشان داد که این ماده از آنتیفیبرین قوی بوده و عوارض جانبی کمتری دارد، لذا دویسبورگ تصمیم به به فروش این ماده با نام تجاری فیناسیتین گرفت. پیش از آن و در سال ۱۸۷۸ هارمون نورثروپ مورسه برای اولین بار پاراستامول را از طریق اکسایش و کاهش پارانیتروفینول با قلع در اسید استیک خلق کرد. با اینحال پاراستامول تا سال ۱۸۹۳ در درمان‌های پزشکی به کار نرفت تا اینکه در همان سال پاراستامول در نمونه‌های ادراری افرادی که فیناسیتین استفاده کرده‌بودند مشاهده گشت. شیمیدانان آن را روی ترکیبی سفیدرنگ و بلورین متمرکز کردند(57). در سال ۱۸۹۹ کشف شد که پاراستامول متابولیت اسیتانیلید است اما این اکتشاف نادیده گرفته شد. در سال ۱۹۴۶ به موسسه تحقیقات مسکن‌ها و داروهای آرام‌بخش، بودجه‌ای به منظور مطالعه روی مشکلات مرتبط با مسکن‌ها، از سوی مقامات نیویورک اختصاص داده شد و برنارد برودی و جولیوس اکسلرود برای بررسی علل ظهور میتوهموگلوبین، که در واقع حالتی است که خون توانایی حمل اکسیژن را از دست داده و ممکن است به فوت بیمار منجر شود، تعیین شدند. در سال ۱۹۴۸ برودی و اکسلرود متوهمگلوبینمیا را به مصرف اسیتانیلید ربط دادند و تاکید کردند تاثیرات مسکن استانیلید به دلیل متابولیت فعال آن یعنی پاراستامول است. آنان تاکید کردند حال که پاراستامول تاثیرات منفی اسیتانیلید را ندارد باید جایگزین آن شود(57).
1-2-2- کاربرد های استامینوفن
استامینوفن (Acetaminophen) یا پاراستامول (Paracetamol) جزئ از داروهای مسکن می باشد که در تسکین دردهای ملایم تا متوسط و به عنوان ضدتب استفاده می‌شود. در صورتی که پاراستامول، که به همراه ضدالتهاب‌های غیراستروئیدی(53) استفاده شود، می‌تواند در درمان دردهای شدید نیز موثر باشد. استامینوفن معمولاً در بیشتر نسخه‌های تجویز شده، برای درمان سرماخوردگی و آنفلوآنزا به‌کار می‌رود. مصرف بسیار بیش از حد آن می‎تواند به مسمویت کبدی منجر شود. مهم‌ترین علت نارسایی برق‌آسای کبد در غرب، مسمومیت‌های ناشی از پاراستامول است. این دارو عامل اصلی بسیاری از زیاده‌روی در مصرف‌ها(49)در ایالات متحده، انگلستان، نیوزلند و استرالیا است(53،63) مشروبات الکلی خطر مسمویت با پاراستامول را افزایش می‌دهند.
1-2-3- نام آیوپاک
N-(۴-hydroxyphenyl)acetamide(74)
شکل(1-2) ساختار شیمیایی پاراستامول
1-2-4- اشکال دارویی استامینوفن
Pediatric Drops100 mg/ml
Oral Solution120 mg/5 mlPediatric Suppository125 mgOral Suspension120 mg / 5 mlSuppository325 mgTablet325 mg, 500 mgFilm coated TabletAcetaminophen 300 mg + Codeine Phosphate 20 mg
1-2-5- مکانیسم اثر استامینوفن
این دارو با مهار ساخته شدن پروستاگلاندین ها موجب کاهش تب و کاهش شدت درد میگردد(6).
1-2-6- فارماکوکینتیک استامینوفن
جذب استامینوفن از راه خوراکی سریع و کامل و از راه رکتال متغیر می باشد. بطور وسیعی (95%-90%) در کبد متابولیزه شده و دفع دارو و متابولیت های آن عمدتاً از راه ادرار صورت می گیرد. نیمه عمر دارو 4-1 ساعت و زمان لازم برای رسیدن به اوج اثر 3-1 ساعت می باشد(6).
1-2-7- عوارض جانبی استامینوفن
بثورات پوستی، درماتیت آلرژیک، اختلالات خونی و پانکراتیت حاد از عوارض جانبی پس از مصرف طولانی میباشد. صدمات کبدی متعاقب مصرف بیش ازحد آن ایجاد می گردد مصرف طولانی مدت با مقادیر زیاد دارو موجب عوارض کلیوی نیز می شود(6).
1-3- کبد
کبد بزرگترین غده بدن است. وزن آن در حدود 1500-1000 گرم و در زیر دیافراگم یا میان پرده و در یک چهارم فوقانی سمت راست حفره شکمی قرار دارد. ناف کبد محل عبور سیاهرگ باب، سرخرگ کبدی و مجرای صفراوی است. عمل اصلی کبد دخالت در تنظیم متابولیسم بدن، سم زدایی، ساخت پروتئین های پلاسما، ذخیره مواد، ترشح صفرا و بسیاری اعمال دیگر می باشد. کبد توسط کپسولی از جنس بافت همبند متراکم (کپسول گلیسون) احاطه شده که استطاله هایی از آن به داخل پارانشیم کبد نفوذ کرده و آن را به لوبول هایی چند وجهی تقسیم می کند، داربست کبد از بافت همبند رتیکولار می باشد (8).
1-3-1- کبد و سم زدایی
کبد هم به عنوان یک دروازه بان با محدود کردن ورود پیش ماده ی سمی به درون جریان خون ایفای نقش می کند و هم به عنوان یک مصرف کننده ی زباله با توانایی دفع محصولات متابولیسمی سمی تولید شده در بخش های دیگر بدن و تبدیل آنها به فرم های شیمیایی که می تواند دفع شود برخلاف همه اندام های دیگر بخش اعظم خون وارد شده به درون کبد خون سیاهرگی می باشد و از طریق سیاهرگ پورتال منشاء گرفته از بخش های گوارشی پشتیبانی می شود(65). به عبارتی، کبد مکان استراتژیک وصول مواد غذایی جذب شده و همچنین مولکول های جذب شده مضر، داروها و سم های باکتری ها می باشد فعالیت دفع این مولکوها بوسیله سلول های کبدی First- PASS نامیده می شود(65).
کبد برای برداشت و متابولیسم و سم زدایی پیش ماده های درون ورید پورتال دو مرحله را انجام می دهد. مرحله اول فیزیکی می باشد. خون وارد شده به درون کبد بوسیله ی سلول های ماکروفاژ صاف می شوند.
این سلول های فاگوسیتوز کننده نقش مهمی در صاف کردن باکتری های خون پورتال دارند(65).
مرحله دوم بیوشیمیایی می باشد. هپاتوسیت ها دارای میزان زیادی از آنزیم هایی هستند که هم اندوتوکسین و هم اگزوتوکسین ها را متابولیسم کرده و تغییر می دهند. این واکنش ها در 2سطح انجام می گیرد.
واکنشهای فازI: اکسیداسیون، هیدرولیز و دیگر واکنش های کاتالیز با کمک آنزیم سیتوکروم P450.
واکنش های فاز:II که محصولات بدست آمده با دیگر مولکول ها از قبیل گلوکورونیک اسید سولفات و آمینو اسیدها در می آمیزند تا دفع آنها را آسان کند. سپس محصولات این واکنش ها یا به درون صفرا بر
می گردند یا به جریان خون، تا بوسیله ی کلیه دفع شوند (65).
1-3-2- نقش کبد در دفع
کلیه ها نقش مهمی را در دفع کاتابولیت های محلول در آب دارند. اما تنها کاتابولیت های کوچک محلول در آب بوسیله ی روند فیلتراسیون گلومرولی دفع می شوند و کاتابولیت های بزرگ محلول در آب و مولکول های متصل به پروتئین های پلاسما شامل متابولیت های چربی دوست و هورمون های استروئیدی و مواد سخت نمی توانند بوسیله ی شبکه گلومرولی فیلتر شوند ولی انباشته شدن این پیش ماده برای بدن مضر می باشد و باید راهی برای دفع آنها موجود باشد(65).
مکانسیم دفع این مواد درون کبد وجود دارد که این مواد را به درون صفرا دفع کند هپاتوسیت ها پیوسته این مواد را به وسیله ی ناقل های غشایی می گیرند و در سطح میکروزمال و در سیتوزول متابولیزم می شوند. نهایتاً پیش ماده های انتخاب شده برای دفع به صفرا از میان کانال های غشایی هپاتوسیت به وسیله ی یک سری از ناقلهای دیگر عبور می کند (3).
1-3-3- آمینو ترانسفراز ها
اولین گام در تشخیص آسیب کبدی انجام آزمایش ساده خون است که حضور آنزیم های کبدی مشخص را نشان می دهد. تحت شرایط عادی این آنزیم ها درون سلول های کبدی وجود دارند اما زمانی که کبد آسیب می بیند این آنزیم ها وارد جریان خون می شوند.
حساس ترین و پر مصرف ترین آنزیم های تشخیصی کبد، آمینوترانسفرازها هستند. آن ها آسپارتات آمینوترانسفراز2 (AST) و آلانین آمینوترانسفراز3 (ALT) هستند. این آنزیم ها بطور معمول داخل سلول های کبدی قرار دارند زمانی که کبد دچار آسیب می شود سلول های کبدی آنزیم ها را وارد جریان خون می کنند، بالارفتن سطح آنزیم ها در خون نشانه آسیب کبدی است. آمینوترانسفرازها باعث کاتالیز واکنش های شیمیایی در سلول ها می شوند که در آن گروه آمین از یک مولکول دهنده به مولکول گیرنده منتقل
می گردد. به همین دلیل به آن ها آمینوترانسفراز گفته می شود. واژه های پزشکی در خصوص این آنزیم ها می تواند گاهی گیج کننده باشد. نام دیگر آمینوترانسفرازها، ترانس آمیناز است. آنزیم آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نیز به نام ترانس آمینازاگزالواستیک سرم (SGOT) نیز نامیده می شود و آلانین آمینوترانسنفراز (ALT) نیز به نام ترانس آمینازپیرویک گلوتامیک سرم (SGPT) مشهور است (33،73،76،94).
بالاترین میزان ALT و AST به علت مرگ گسترده سلول های کبدی ایجاد می گردد. این حالت در شرایطی مانند هپاتیتA ویروسی حاد یا B و آسیب کبدی مشخص بر اثر سمیت ناشی از دوز بیش از حد استامینوفن، ایجاد می شود. این حالت هم چنین در زمانی بوجود می آید که کبد بخاطر عدم حضور اکسیژن و مواد غذایی دچار شوک طولانی مدت می گردد. سطح سرمی ALT و AST در چنین شرایطی از ۱۰برابر حالت عادی تا هزاران واحد در لیتر متغیر است. سطح ALT و AST در چنین شرایطی معمولاً بین ۲برابر حالت عادی تا چند صد واحد در لیتر متغیر است. معمول ترین حالت افزایش خفیف تا متوسط آنزیم های کبدی، کبد چرب است. ALT به عنوان یک آنزیم اختصاصی کبد فقط در بیماری های کبدی افزایش می یابد. ولی سطح AST همانطور که در آسیب های پارانشیم کبدی افزایش می یابد، در صدمات قلبی یا ماهیچه ای نیز افزایش پیدا می کند.
اندازه گیری همزمان AST وALT برای تشخیص آسیب های قلبی و ماهیچه ای از آسیب های کبدی استفاده می شود (33،73،76،94).
1-3-3-1- چه داروهایی باعث ایجاد سطح غیرطبیعی آمینوترانسفرازها می گردند
گروهی از داروها که می توانند باعث ایجاد سطح غیرطبیعی آنزیم ها گردند شامل موارد زیر هستند:
داروهایی که برای کاهش درد استفاده می شوند مانند آسپرین، استامینوفن، ایبوپروفن، ناپروکسن، دیکلوفناک و فنیل بوتازون4
– داروهای ضد صرع شامل فنی توئین، والپروئید اسید، کاربامازپین و فنوباربیتال.
– آنتی بیوتیک هایی مانند تتراسایکلین ها، سولفونامیدها، ایزونیازید(INH)، سولفا متوکسازول، تری متوپریم، نیتروفورانتوئین و …
– داروهای پایین آورنده کلسترول شامل استاتین ها( Lipitor ,Pravachol ,Mevacorو…) و نیاسین
– داروهای ضد افسردگی شامل سه حلقه ای ها (1،21،22).
1-3-3-2- سایر آنزیم های کبدی چگونه هستند
جدا از آنزیم های AST وALT سایر آنزیم ها شامل آلکالین فسفاتاز، 5-نوکلئوتیداز5 و گاماگلوتامیل ترانس پپتیداز6 (GGT) هستند که اغلب به منظور تشخیص بیماری های کبدی ارزیابی می شوند.

دسته بندی : پایان نامه

پاسخ دهید